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03/02/2023

Nefrite lupica, contro complicanze renali estesa indicazione per belimumab

Circa il 40% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (Les) sviluppa una glomerulonefrite - nefrite lupica (Nl) - a 2 anni dalla diagnosi e il 10% di questi manifesta una Nl attiva severa. Il rischio di mortalità nei pazienti con Nl è circa 6 volte superiore a quello della popolazione generale e i pazienti che ne sono affetti possono subire danni renali permanenti che richiedono la dialisi e il trapianto di rene.
Attualmente è possibile agire espressamente su questa condizione con una medicina di precisione: belimumab è un anticorpo monoclonale somministrabile sia per via endovenosa che sottocutanea, i cui dati clinici denotano un elevato profilo di efficacia e sicurezza e che lo specialista può impiegare in base alle caratteristiche e alle necessità del paziente. Se ne è parlato in un incontro a Roma, in presenza dei massimi esperti del settore. L'approvazione della nuova indicazione per belimumab si basa sui dati dello studio Bliss-Ln (Efficacy and safety of belimumab in adult patients with active lupus nephritis), che ha coinvolto 448 pazienti adulti evidenziando come, nell'arco di due anni, questo farmaco biologico, aggiunto alla terapia standard, abbia aumentato i tassi di risposta renale positiva alle terapie e contribuito a prevenire il peggioramento della malattia renale nei pazienti con nefrite lupica attiva rispetto alla sola terapia standard. «La glomerulonefrite lupica è la forma più diffusa e grave dell'interessamento renale della patologia» afferma Stefano Bianchi, presidente della Società italiana di nefrologia (Sin) e Nefrologia e Dialisi Asl Toscana nord-ovest. «Nella metà di loro può avere conseguenze gravi ed essere causa di insufficienza renale, con possibile evoluzione verso la dialisi o addirittura il trapianto. Riconoscere il prima possibile questa condizione è fondamentale per giungere a trattamenti mirati nefroprotettivi». Inoltre, questa condizione spesso è silente e pertanto deve sempre essere ricercata, fin dal momento della diagnosi di Les. «Per questo è necessario che reumatologo e nefrologo gestiscano insieme il paziente con Les e che questa presa in carico avvenga per quanto possibile in centri di eccellenza, che seguono numerosi pazienti e hanno esperienza e conoscenza per gestire al meglio le opportunità di cura e l'accesso all'innovazione, rappresentata da farmaci come belimumab» ricorda Gian Domenico Sebastiani, presidente della Società italiana di reumatologia (Sir) e direttore Unità operativa complessa Reumatologia presso Azienda ospedaliera San Camillo Forlanini. «La disponibilità di un farmaco espressamente studiato per i pazienti con nefrite lupica, che ha già dimostrato un valido profilo di sicurezza e tollerabilità nell'impiego per il Les, rappresenta un passo in avanti importante, sia per gli specialisti che per i pazienti. E può rivelarsi un'importante opportunità per chi soffre della malattia ed i caregiver». Le terapie per i pazienti affetti da Les (cortisonici, citostatici/immunosoppressori, antimalarici, Fans) spesso non offrono un controllo ottimale della malattia e dei suoi sintomi, non consentono un'efficace prevenzione delle riacutizzazioni e del danno d'organo e soprattutto non favoriscono il mantenimento della funzionalità quotidiana del malato. Questo è particolarmente vero per i pazienti con alto grado di attività della patologia, come accade ad esempio quando sono presenti contemporaneamente due parametri, ovvero la presenza di autoanticorpi anti Dna-nativo - rilevabili in circa il 50-70% dei malati, ma soprattutto sono presenti ad alto titolo nei pazienti con glomerulonefrite - e bassi livelli di complemento. L'indice Sri (Sle Responder Index) è stato impiegato per la prima volta nel programma di sperimentazione Bliss che ha valutato efficacia e sicurezza di belimumab nel trattamento del es L'indice Sri utilizza il punteggio Selena Sledai per determinare il miglioramento globale, la scala Bilag per verificare che non ci siano peggioramenti significativi in nessun organo e il punteggio Pga per controllare che i miglioramenti della malattia non avvengano a spese dello stato generale del paziente. Belimumab è il capostipite di una nuova classe di farmaci, gli inibitori BlyS-specifici. Questo anticorpo monoclonale umano inibisce l'attività biologica di BlyS (stimolatore dei linfociti B), una proteina naturale necessaria per la trasformazione dei B-linfociti in plasmacellule B mature. Nel Les, così come in altre malattie autoimmuni, valori elevati di BlyS sono correlati a una maggiore produzione di autoanticorpi, che attaccano e distruggono i tessuti dell'organismo stesso.

Belimumab viene somministrato attraverso infusione endovenosa lenta oppure attraverso formulazione sottocute. L'infusione endovenosa lenta è della durata di un'ora, inizialmente ogni due settimane e poi, dopo il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane. Per la formulazione sottocute la somministrazione è una volta a settimana tramite una penna preriempita (nel caso di nefrite lupica nel primo mese somministrata due volte a settimana poi una volta a settimana). I livelli elevati di BLyS riducono il meccanismo di eliminazione dei linfociti B, che normalmente nel corpo si verifica attraverso l'apoptosi una produzione eccessiva di autoanticorpi in presenza di una patologia autoimmune, Belimumab è il primo farmaco che agisce direttamente sul BLyS circolante nel sangue e ne impedisce il legame ai suoi recettori, presenti sulla membrana del linfocita B. Grazie alla somministrazione di belimumab, quindi, si punta a inibire il meccanismo che mantiene e incrementa il danno a carico degli organi e degli apparati nei pazienti con Les ad alto grado di attività di malattia. Il programma di studi clinici BLISS è il più ampio piano di sperimentazione clinica sul Les ad oggi ed è stato sviluppato per valutare efficacia e sicurezza di belimumab. Ha incluso due studi in doppio cieco, placebo-controllato, multicentrico di Fase 3 - Bliss-52 e Bliss-76 - con l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in aggiunta all'attuale terapia standard rispetto a quest'ultimo più placebo in pazienti con Les. Nel Bliss-52 sono stati randomizzati e trattati 865 pazienti presso 90 centri clinici in 13 paesi, principalmente in Asia, Sud America e l'Europa dell'Est. Nel Bliss-76 sono stati randomizzati e trattati 819 pazienti in 136 siti clinici in 19 paesi, principalmente in Nord America ed Europa. Belimumab ha raggiunto l'endpoint primario in entrambi gli studi, Bliss-76 e Bliss-52. La totalità dei dati della Fase 3 suggerisce che belimumab aggiunto alla terapia standard ha offerto un miglior beneficio clinico rispetto alla terapia standard da sola, ed è stato generalmente ben tollerato. Le analisi alle settimane 52 e 76 hanno mostrato un maggiore effetto del trattamento con belimumab al dosaggio di 10mg/kg, con miglioramenti significativi in risposta Sri sia alla settimana 52 che alla settimana 76 (p <0,05 vs placebo). Nel programma di studi Bliss il trattamento con belimumab associato a terapia standard ha fatto registrare un miglioramento statisticamente significativo della fatigue rispetto a placebo + terapia standard. La fatigue è stata valutata utilizzando la scala Facit-fatigue versione 4.0, che comprende 13 voci. Si tratta del primo farmaco biologico sviluppato e approvato specificamente per il lupus in oltre 50 anni e del primo ad aver ottenuto la possibilità di somministrazione a domicilio sottocute, in alternativa all'infusione.
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